La historia de Quinta Normal se encuentra férreamente unida al nacimiento de la nación. Ya en el siglo XV se encontraba habitada por los picunches, los que desarrollaron una economía basada en la agricultura y alfarería.
A la llegada de los españoles y con la fundación de Santiago, se inicia el diseño de la ciudad naciendo algunas calles y primeras rutas que unían Santiago con el resto del país. Entre ellas se encontraba la calle de San Pablo, uno de los ejes principales de la comuna, donde comenzaron a establecerse indígenas y esclavos. Su economía siguió siendo primordialmente agrícola, convirtiéndose en surtidora de la capital.
Fue fundada como comuna el 6 de octubre de 1915, y su nombre proviene del predio que se utilizaba para la enseñanza agrícola, la Quinta Normal de Agricultura creada en 1842.
La población a la fecha de su fundación era de 3.661 habitantes. Debido a problemas para financiar su funcionamiento en 1927 la comuna pasa a ser subdelegación de la hoy desaparecida comuna de Yungay.
El 20 de enero de 1930, por Decreto Nº 116 se fusionaron Yungay y Quinta Normal, denominándose definitivamente con este nombre a la comuna. El decreto que así lo determinó llevó las firmas del ministro del Interior de la época Enrique Bermudes y del presidente de la república, Carlos Ibañez del Campo.
En la década del 40, en el siglo pasado, la comuna enfrenta la expansión demográfica dando paso a la construcción de viviendas y comercio, además de importantes industrias que se asentaron en Quinta Normal.
Ubicada en el sector centro-poniente de Santiago, la comuna tiene los privilegios de encontrarse rápida y eficazmente conectada con el centro de la ciudad a través del funcionamiento de estaciones de Metro, y de la inauguración de autopistas urbanas como la Costanera Norte, y la Autopista Central.
El terremoto del 27 de febrero de 2010 afectó gravemente a los habitantes de Quinta Normal, ya que cerca del 40% de las casas resultaron con algún tipo de daño, convirtiendo a la comuna en la más afectada de la región Metropolitana. Pese a ello la comuna, como cada vez que ha sido afectada por algún contratiempo o desgracia, se levantó y nuevamente está en condiciones de seguir aportando a sus vecinos y al país en su desarrollo.
Durante las batallas por la independencia de Chile, el guerrillero Manuel Rodríguez Erdoíza burlaba a sus perseguidores del Ejército Realista galopando por el Camino del Carrascal, hoy avenida homónima, sendero que comunicaba Santiago con Lampa. A la altura de la intersección con calle Augusto Matte se encontraba la Casa del Castañar, que usaba de escondite y descanso a su ejército cuando combatía a los talaveras del gobernador Casimiro Marcó del Pont. Este lugar sirvió también de descanso a las tropas de Bernardo O’Higgins.
Hasta 1835, don José Santiago Portales era dueño del entonces sector periférico rural poniente de Santiago conocido como el Llanito de Portales. A la muerte de este, las 350 hectáreas que lo conformaban son repartidas entre sus hijos, quienes las venden a distintas empresas loteadoras. El Estado compra la parte más occidental, llamado predio La Merced, para crear la Quinta Normal de Agricultura. En 1839, el presidente José Joaquín Prieto Vial bautiza este nuevo sector de la ciudad con el nombre de Yungay, como celebración a la victoria en la batalla homónima, que selló el triunfo chileno en la Guerra contra la Confederación Perú-Boliviana.
En 1842 el presidente Manuel Bulnes Prieto inaugura la Quinta Normal de Agricultura, hoy llamada Parque Quinta Normal, convirtiéndose en el primer parque público de Chile y América. Se crea con un acentuado estilo francés y con el objetivo de contar con un parque para la zona poniente de la ciudad, señalar por donde debía extenderse y dotar al Estado de un centro de educación y experimentación agrícola. El naturalista galo Claudio Gay Mouret planta aquí especies nativas y foráneas.
En 1863 se inicia el trazado del Ferrocarril de Valparaíso a Santiago, inaugurándose obras como el Puente La Máquina sobre el río Mapocho, el Puente Carrascal sobre la vía férrea y la Estación Yungay en Avenida Matucana, impulsando así el poblamiento y desarrollo de este sector. En 1872, bajo la intendencia de Benjamín Vicuña Mackenna, esta vía se pavimenta con adoquines, conformando el camino de cintura y estableciéndose como frontera poniente de la ciudad.
Del 16 de septiembre de 1875 hasta el 16 de enero de 1876, se realiza la Exposición Internacional de Santiago en el Parque Quinta Normal, donde participan más de 20 países y se exhiben sus últimos adelantos científicos y tecnológicos, destacándose la presentación del fósforo, taladros y la futura Estatua de la Libertad de Nueva York.
En 1893 se inaugura el Santuario de Nuestra Señora de Lourdes, el primero dedicado a esta virgen en Chile, con la construcción de la Basílica de Lourdes en terrenos donados por el vecino vasco-francés Alejandro Vigoroux Castel. La gruta similar a la francesa se inaugura en 1908.
El 25 de febrero de 1897 se crea la comuna de Barrancas y sus límites se establecen en: el norte con el Río Mapocho y una línea hasta el Cerro Bustamante, el este con el camino de cintura (actual Avenida Matucana), el sur con el Camino a Valparaíso (actual Avenida San Pablo y Ruta 68), y el oeste desde el Cerro Bustamante hasta la Cuesta Lo Prado.
El 20 de mayo de 1902 se inaugura el Internado Nacional Barros Arana, un centro de educación que cubriría la necesidad de albergar alumnos que vinieran desde sectores alejados de Santiago de todo el país. El arquitecto francés Victor Henry de Villenueve lo diseña en terrenos vecinos a la Quinta Normal de Agricultura, en cuatro manzanas de la calle Santo Domingo.
En 1908 es inaugurada la Casona Dubois, construida con estilo ecléctico y habitada en sus inicios por el ingeniero francés Andrés Dubois Rottier, contratado en 1904 por el gobierno regional para construir la red de alumbrado público a gas de Santiago poniente. Luego su hermano ingeniero y paisajista George, diseña un parque a su alrededor, incluyendo árboles de gran tamaño como palmas chilenas y araucarias. Él también diseña los jardines del Parque Quinta Normal.
En 1914 se inaugura el Cité de don José Pastor a las afueras del Parque Quinta Normal, hoy llamado Cité Las Palmas, uno de los más pintorescos y elegantes del país, diseñado por el arquitecto nacional Julio Bertrand Vidal, miembro del célebre grupo de Los Diez. Dicho grupo estaba compuesto por artistas nacionales de diferentes áreas y fue creado en 1915 por el quintanormalino Pedro Prado Calvo, quien residía en la Hacienda Santa Laura, ubicada en la intersección de las calles Mapocho y Lourdes, ocupando este lugar como la primera sede, donde se practicaban irónicamente una serie de rituales con la simple intención de reírse de ellos mismos y cultivar la amistad.
La creación de Quinta Normal se decreta el 22 de junio de 1915 por iniciativa del presidente Ramón Barros Luco y es fundada el 6 de octubre de ese año, quedando integrada por la subdelegación rural 27a, El Blanqueado, dentro del Departamento de Santiago y la provincia homónima. Su nombre proviene del predio adyacente utilizado para la enseñanza agrícola, la Quinta Normal de Agricultura. Sus límites eran, considerando avenidas actuales, al norte San Pablo, al este General Velásquez, al sur Ecuador y al oeste Las Rejas. Se inaugura la primera junta de vecinos, siendo la primera administración de carácter comunal, donde por medio de escrutinio se elige como alcalde a don Santiago Herrera y como vicealcalde a don Luis Larraín.
En esta época su población era de 3.661 habitantes y su característica principal era tener un gran número de chacras y casaquintas que le daban un ambiente campestre. Era frecuentada por la clase alta santiaguina, que disfrutaba de los paseos en la Quinta Normal. El principal sistema de transporte de Santiago era el tranvía y por la comuna circulaban algunos servicios. Contaba con el Ferrocarril Yungay – Barrancas y sus estaciones Vicentini, Tropezón y Yungay. Esta última la conectaba también con los ferrocarriles de Circunvalación y de Valparaíso a Santiago. En 1927 es inaugurado el primer alumbrado público junto con la primera comisaría para su resguardo.
El 28 de enero de 1928, debido al decreto legislativo N° 8.583, que modifica el territorio de las comunas, Quinta Normal pasa a formar parte de Yungay por problemas para financiar su funcionamiento, creada en 1916 a partir del sector oriente de Barrancas. Los límites se establecen en, considerando calles actuales, al norte el Río Mapocho; al este Román Spech, Carrascal, Villasana, San Pablo y Apóstol Santiago; al sur Avenida Ecuador; y al oeste Carrascal, Samuel Izquierdo, Lo Amor, Lo López, José Joaquín Pérez, Neptuno, Los Copihues, San Pablo y Las Rejas, que en este momento correspondían también a la frontera oeste de la ciudad. Como comunas colindantes quedan al norte Renca, al oriente y sur Santiago, al surponiente Maipú y al poniente Barrancas.
El 20 de enero de 1930, por Decreto Nº 116 se modifica el nombre de Yungay, al existir una comuna homónima en el sur del país, denominándose como Quinta Normal. Este decreto lleva la firma del Ministro del Interior de la época, don Enrique Bermúdez de la Paz y del Presidente de la República, don Carlos Ibáñez del Campo. Se comienza a consolidar la primera comuna del sector poniente de Santiago.